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No terceiro filme da série Homem-Aranha, novos vilões e uma nova mulher cruzam o caminho de Peter Parker.
Com seu segredo agora revelado a Mary Jane e Harry Osborne, Peter precisa aguentar as consequencias de seu casamento com Mary Jane, como o chefe de Peter ter resolvido torar a sua vida em um inferno por causar problemas emocionais ao filho. Para piorar, um jovem repórter investigativo chamado Eddie Brock é contratado por Jameson para descobrir porque Mary Jane trocou seu filho por Peter.
Ao mesmo tempo, um forragido da policia tem um acidente em uma praia e se torna uma criatura de areia. Para investigar o caso, Peter entra em contato com duas substancias que irão mudar sua vida drasticamente. A primeira é a jovem Gwen Stacy, filha do novo chefe de polícia da cidade. A outra, uma substância negra encontrada no local do acidente que se funde com o uniforme de Peter, dando a ele novas habilidades.
Porém, como sempre pode ser pior, Harry Osborne, determinado a vingar-se de Peter pela morte de seu pai, junta-se ao Homem-Areia para causar destruição, vestindo uma variação do uniforme do Duende Verde. No caos que se segue, vidas são perdidas – incluindo algumas próximas a Peter – enquanto a substância negra se desprende dele para formar uma nova entidade, uma criatura única e um inimigo que ele talvez não seja capaz de parar.
